Indicações.

São consideradas indicações do uso de ácido acetilsalicílico: Síndrome coronariana aguda; Infarto agudo do miocárdio com(presença ou aussência?) da elevação de segmento ST ou não-Q; Prevenção do tromboembolismo cerebral ou de ataques isquêmicos transitórios; Trombose cerebral; Dismenorreia; Febre (contraindicada em crianças, especialmente em quadros virais, pelo risco deSíndrome de Reye); Dor de cabeça; Prevenção primária ou secundária do infarto miocárdico, incluindo prevenção pósangioplastia; Osteoartrite; Dor; Outras indicações de inibição da agregação plaquetária; Tratamento da artrite reumatoide, artrite juvenil, osteoartrite ou artrose; Febre reumática; Tratamento da doença de Kawasaki; Aterosclerose; Profilaxia da demência multi-infarto e Tratamento da diabetes. Essas são indicações que são sujeitas a estudos de negação, onde veremos no Volume V, Tomo III, Farmacologia Clínica: Farmacocinética e Farmacodinâmica de autoria do Professor César Venâncio.

Contraindicações e precauções: Exceto em circunstâncias especiais, esta medicação não deve ser usada quando os seguintes problemas médicos existem: É totalmente contra-indicado em casos de suspeita de dengue pois pode levar ao quadro de hemorragia fatal. Úlcera péptica activa; Estados hemorrágicos; Hemofilia ou outros problemas com hemorragias, incluindo perturbações na coagulação ou na função plaquetária; Angioedema, anafilaxia, história de qualquer outra reacção severa de sensibilidade induzida pela ácido acetilsalicílico ou outros AINEs; Pólipos nasais associados com asma, induzida ou exacerbada pelo ácido acetilsalicílico; Trombocitopenia (devido ao risco aumentado de hemorragia). Aspirina nunca pode ser ministrada em casos de dengue.

O risco-benefício deve ser considerado quando os seguintes problemas médicos existem: Anemia (pode ser exacerbada pela perda sanguínea gastrointestinal; a vasodilatação periférica induzida pelos salicilatos pode também conduzir a uma pseudoanemia); Circunstâncias que predispõem à retenção de fluidos, como o comprometimento da função cardíaca ou hipertensão; Gastrite erosiva; Úlcera péptica; Gota (pode aumentar as concentrações sanguíneas de ácido úrico e pode interferir com a eficácia dos medicamentos uricosúricos); Deficiências na função hepática (salicilatos são metabolizados a nível hepático; assim, os pacientes com cirrose podem ser mais susceptíveis aos efeitos adversos a nível renal; na falha hepática grave, a inibição da função das plaquetas pelo ácido acetilsalicílico pode aumentar o risco do hemorragias); Deficiência de vitamina K ou hipoprotrombinemia (risco aumentado de hemorragias devido à acção antiplaquetária e ao efeito hipoprotrombinemico de doses elevadas dos salicilatos); Deficiências na função renal (a eliminação dos salicilatos pode estar reduzida, levando a um aumento do risco de efeitos adversos renais); Lúpus eritomatoso (nestes pacientes existe o risco de uma filtração glomerular diminuída); Tirotoxicose (pode ser exacerbada por doses elevadas); Asma (risco aumentado de reacção de sensibilidade broncoespástica); Deficiência em Glucose-6-fosfato desidrogenase - G6PD ( risco de causar anemia hemolítica, ainda que raramente); Nos imunodeprimidos (pode mascarar os sintomas de uma infecção); Nas crianças com menos de 12 anos e no aleitamento deve ser evitado o uso de ácido acetilsalicílico (devido ao risco de síndrome de Reye).

Nas formulações que contêm cafeína:  Doença cardíaca severa (doses elevadas de cafeína podem aumentar o risco de taquicardia ou extra-sístole, que pode conduzir a falha cardíaca); História anterior de sensibilidade à cafeína.

Efeitos adversos:  Mais frequentes - Dor abdominal com cólicas; Irritação gastrointestinal; Dor precordial; Condições hipersecretórias; Náuseas e vômitos; Raros -  Reações alérgicas, incluindo dermatite e anafilaxia; Anemia por sangramento gastrointestinal crônico ou hemólise por deficiência de G6PD ou de piruvato quinase; Angioedema; Anorexia; Broncoespasmo; Hepatite tóxica; Hemorragia gastrointestinal por gastropatia medicamentosa ou úlceras gastrointestinais; Trombocitopenia; Síndrome de Reye, uma doença rara, porém grave e rapidamente progressiva, caracterizada por esteatose microvesicular eencefalopatia metabólica. Pode ocorrer em crianças de qualquer idade com quadro viral (geralmente influenza ou varicela) associada ao uso de ácido acetilsalicílico. Por esse motivo, está contraindicada em crianças com quadro viral ou febre.

Resistência ao ácido acetilsalicílico: A resistência ao ácido acetilsalicílico é a incapacidade do ácido acetilsalicílico reduzir a produção plaquetária do tromboxano A2 e desse modo, a ativação e a agregação das plaquetas. Os graus crescentes de resistência ao ácido acetilsalicílico podem correlacionar-se independentemente com o aumento do risco de eventos cardiovasculares. A resistência ao ácido acetilsalicílico pode ser detectada por testes laboratoriais de produção do tromboxano A2 das plaquetas ou da função das plaquetas, que dependem da produção plaquetária do tromboxano. As potenciais causas da resistência ao ácido acetilsalicílico incluem: dose inadequada, interacções medicamentosas, polimorfismos genéticos da COX-1 e de outros genes envolvidos na biossíntese do tromboxano, feedback positivo de fontes não plaquetárias de biossíntese do tromboxano, e aumento do turnover das plaquetas. A resistência ao ácido acetilsalicílico pode ser superada tratando a causa ou as causas, e ser reduzida minimizando a produção e a actividade do tromboxano, ou ainda bloqueando outras vias de activação das plaquetas.

Interações Medicamentosa: O ácido acetilsalicílico pode interagir com outras drogas. Alguns exemplos:  Paracetamol; Álcool; AINEs; Anticonvulsivantes fenitoína e ácido valproico; Agentes antidiabéticos (insulina, sulfonilureias); Antieméticos, incluindo anti-histamínicos e fenotiazinas; Corticosteroides ou Corticotropina (ACTH), uso terapêutico crónico(drugs,lara); Zidovudina; Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA); Furosemida; Laxativos, contendo celulose; Metotrexato; Medicamentos ototóxicos, especialmente Vancomicina; Probenecida ou Sulfinpirazona; Niacina; Vitamina K.

Deve também ser considerada a possibilidade de efeitos aditivos ou múltiplos que conduzem a danos na formação de coágulos sanguíneos e/ou que o risco aumentado de sangramento podem ocorrer se um salicilato, especialmente ácido acetilsalicílico, for usado simultaneamente com qualquer medicamento que possua um potencial significativo para causar hipoprotrombinemia, trombocitopenia, ou ulceração ou hemorragia gastrointestinal.

Intoxicação (Overdose). Sem essa não existe a intoxicação.

Vias de administração para entrada do farmáco:

Oral. A ingestão de comprimidos de ácido acetilsalicílico é a causa mais frequente de envenenamento com salicilatos; Nos neonatos e nas crianças outras causas menos comuns incluem a aplicação de geles nos dentes, transferência placentária e amamentação. Inalação. Concentração atmosférica máxima permitida de 5 mg/m³.

Cutânea.  Parenteral.  Outras vias pode ser administração retal que veremos em outro capítulo desse livro. A exposição ocupacional pode ocorrer por contato dérmico ou inalação nos lugares onde o ácido acetilsalicílico é produzido ou usado.

Sintomas: Salicismo caracterizado por: zumbido (silvo na audição) e outros distúrbios auditivos; vómitos; vertigens. Revertível se a dose for reduzida. Hiperpneia: respiração acelerada. Acidose: o ácido acetilsalicílico é um ácido e altas doses podem causar alcalose seguida por acidose metabólica, com respiração muito rápida, confusão mental. Raramente: cardiotoxicidade e intolerância à glicose (diabetes tipo 2); hepatite, sangramento, eritemas, reacções alérgicas potencialmente graves.

Toxicidade: Em adultos: Toxicidade suave a moderada 150-300 mg/kg; Toxicidade severa  300-500 mg/kg; Potencialmente letal >500 mg/kg. Em crianças: Numa criança, a ingestão de 240 mg/kg causará envenenamento moderado a severo, mas as mortes raramente ocorrem quando menos de 480 mg/kg foram tomados. O envenenamento com salicilatos em crianças pequenas (<4 anos) é frequentemente mais sério do que em crianças, uma vez que estas desenvolvem preferencialmente uma acidose metabólica.

Efeitos tóxicos: Ver Nota Complementar NC6, tratamento indicado ainda em fase de experimentação, e não aprovado pela ANVISA. Cuidados.

Os efeitos tóxicos dos salicilatos são complexos. Os efeitos seguintes parecem ser os efeitos preliminares principais em overdose por salicilatos: estimulação do centro respiratório; inibição do ciclo do ácido cítrico (metabolismo dos hidratos de carbono); estimulação do metabolismo dos lípidos; inibição do metabolismo dos a.a; desacoplar da fosforilação oxidativa; Alcalose respiratória, acidose metabólica, perda de água e electrólitos ocorrem como as consequências secundárias principais da intoxicação com salicilatos. A toxicidade do sistema nervoso central (zumbido no ouvido incluindo perda de audição, convulsões e coma), a hipoprotrombinemia e edema pulmonar não-cardiogénico podem também ocorrer, embora o mecanismo permaneça incerto.

Órgãos alvo: todos os tecidos (cujo o metabolismo celular é afetado), principalmente o fígado, rins, pulmões e o VIII nervo craniano.

Mecanismo de ação: A atividade dos AINE como antiagregantes plaquetários e sua capacidade de prolongar o tempo de sangramento devem-se ao efeito inibidor da síntese de prostaglandinas, mediante a inativação da cicloxigenase – enzima que catalisa a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico. Consequentemente, produz-se, nas plaquetas, e da liberação de tromboxano A2, que é um potente vasoconstritor e estimulador da agregação plaquetária. Diferentemente de outros AINE, o ácido acetilsalicílico inibe a agregação plaquetária de forma irreversível. Por isso, a recuperação da hemostasia normal, após a interrupção do tratamento, depende da produção de novas plaquetas funcionantes (7 a 10 dias). Por outro lado, o efeito antiagregante de outros AINE é mantido somente enquanto permanecem no plasma.

Fármaco/Toxicodinâmica: Náuseas e vómitos ocorrem em consequência da estimulação dos receptores da mucosa pela irritação gástrica; e da estimulação dos receptores acessíveis a partir do líquido cerebrospinal, provavelmente no quimiorreceptor da medula.  Hiperventilação marcada ocorre como consequência do estímulo directo do centro respiratório. A estimulação indirecta da respiração é causada pela produção aumentada de CO2 em consequência do desacoplar da fosforilação oxidativa induzida pelos salicilatos. A alcalose respiratória é consequência da estimulação directa e indirecta do centro respiratório. Numa tentativa de compensação, o bicarbonato, acompanhado pelo sódio, potássio e água, é excretado na urina. O que vai resultar numa desidratação e hipocalcémia mas, mais importante, a perda do bicarbonato diminui a capacidade tampão do corpo e permite o desenvolvimento de uma acidose metabólica. O efeito pirético de doses tóxicas de ácido acetilsalicílico é um resultado directo do desacoplar da fosforilação oxidativa, e a sudação que acontece posteriormente contribui ainda mais para a desidratação. Doses elevadas de salicilatos têm efeitos tóxicos adicionais no SNC, consistindo numa estimulação (incluindo convulsões) seguida de depressão, confusão, vertigem, tremor nas mãos (sinal precoce de encefalopatia hepática), delírio, psicose, adormecimento e coma. Doses muito elevadas de salicilatos têm um efeito depressor na medula e podem causar paralisia respiratória central, bem como colapso circulatório repentino subsequente à depressão vasomotora. A perda da capacidade tampão, e os efeitos do ácido acetilsalicílico no metabolismo dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas conduzem ao desenvolvimento de uma acidose metabólica, ou mais geralmente, a um distúrbio do equilíbrio ácido-base. A inibição competitiva de desidrogenases dependentes de NAD+ no ciclo do ácido cítrico conduzirá à acumulação de intermediários ácidos.  O ácido acetilsalicílico aumenta a entrada e a oxidação de ácidos gordos nas células do fígado, conduzindo a um aumento da cetogénese, e inibirá também a incorporação dos a.a. em proteínas causando aminoacidémia. Numa situação de acidose, a entrada do ião salicilato nas células é promovida, e os efeitos metabólicos são exacerbados. Hipo e hiperglicemia podem ambas ocorrer no envenenamento com ácido acetilsalicílico, a hipoglicemia é mais provavelmente devida à demanda aumentada de oxidação da glucose nos tecidos devido ao desacoplar da fosforilação oxidativa. Neuroglicopenia pode ocorrer na presença de açúcar sanguíneo em concentrações normais. Se as reservas hepáticas de glicogénio forem adequadas, a produção de catecolaminas estimula a glicogenólise que conduz à hiperglicemia que pode persistir por diversos dias; concentrações aumentadas de corticosteroides plasmáticos aumentam provavelmente este efeito. A intoxicação é frequentemente acompanhada por hipoprotrombinemia devido a uma acção comparável à da varfarina no ciclo da vitamina K1-epóxido, embora isto raramente cause problemas clínicos.

Fármaco/Toxicocinética: Absorção -  O ácido acetilsalicílico é pouco solúvel no estômago (meio ácido) e os precipitados podem coalescer formando blocos, retardando desse modo a absorção por 8-24h. Apesar do pH mais elevado do intestino delgado. (Ver Nota Complementar NC7), a maior área de superfície permite a absorção do salicilato, e esta ocorre rapidamente em doses terapêuticas. Entretanto, a absorção após uma overdose ocorre geralmente mais lentamente, e as concentrações sanguíneas podem continuar elevadas até 24h após a ingestão. A absorção será ainda mais atrasada se for ingerida uma preparação entérica revestida. Distribuição -  Aproximadamente 50-80% do salicilato no sangue encontra-se ligado a proteínas, enquanto o restante se mantém ativo, no estado ionizado; A ligação às proteínas é dose-dependente. A saturação de locais de ligação conduz a um aumento do salicilato livre e a uma toxicidade aumentada. O volume de distribuição é 0,1-0,2 L/kg. A acidose aumenta o volume de distribuição pelo aumento da penetração nos tecidos. Tempo de semi-vida biológico - O ácido acetilsalicílico é hidrolisado no estômago (Ver Nota Complementar NC7) e no sangue a ácido salicílico e a ácido acético; o tempo de semi-vida biológico é consequentemente apenas 20 minutos. O tempo de semi-vida do salicilato plasmático em doses terapêuticas é 2-4,5 h, mas em situação de overdose aumenta para 18-36 h. Metabolismo - Em pequenas doses, aproximadamente 80% do ácido salicílico é metabolizado no fígado. A conjugação com glicina forma o ácido salicilúrico, e a conjugação com ácido glucurónico forma salicilacil-glucurónicos e salicilfenil-glucurónicos. Mas estas vias metabólicas têm uma capacidade limitada. Quantidades pequenas de ácido salicílico são também hidroxiladas a ácido gentísico. Com grandes doses de salicilatos, passamos de uma cinética de 1.ª ordem (onde a eliminação é proporcional à concentração plasmática) para uma cinética de ordem zero. Eliminação - Os salicilatos são excretados principalmente pelo rim na forma de ácido salicilúrico (75%), ácido salicílico livre (10%), salicilfenil-glucurónicos (10%), salicilacil-glucurónicos (5%), e ácido gentísico (< 1%). Quando são ingeridas doses pequenas (<250 mg no adulto), todas as vias prosseguem pela cinética de primeira ordem, com um tempo de semi-vida de eliminação de aproximadamente 2-3h. Quando são ingeridas doses mais elevadas de salicilatos (>4g), o tempo de semi-vida prolonga-se (15-30h) porque as vias de biotransformação relativas ao ácido salicilúrico e salicilacil-glucurónicos encontram-se saturadas. A excreção renal do ácido salicílico torna-se mais importante à medida que as vias metabólicas ficam saturadas, porque esta é extremamente sensível às mudanças de pH urinário acima de 6. A alcalinização urinária explora este aspecto particular da eliminação do ácido salicílico.

Usos clínicos - O ácido acetilsalicílico não deve ser usada em crianças (menores de 18) devido ao pequeno risco de síndrome de Reye, uma doença muitas vezes fatal com danos cerebrais. No adulto raramente provoca danos permanentes. Enquanto protótipo dos AINE o ácido acetilsalicílico tem três aplicações básicas: A principal indicação do ácido acetilsalicílico é o combate as dores, incluindo enxaquecas (dores de cabeça). O paracetamol é mais eficaz enquanto analgésico. É um eficaz anti-inflamatório. No entanto os seus efeitos adversos a longo prazo levaram à sua substituição pelo ibuprofeno(outro AINE) para controle da inflamação crônica. É um antipirético. (diminui a febre). Em todas estas aplicações, se a doença é crônica e não aguda, é geralmente preferível utilizar outros anti-inflamatórios não-esteroides com menos efeitos secundários a longo prazo. Devido a esse fato e como é de baixo custo e de venda livre, o ácido acetilsalicílico é principalmente usada para condições pouco graves que requerem os três efeitos simultaneamente, como as constipações/resfriados e outras infecções virais de pouca consequência. Prevenção de enfarte do miocárdio em indivíduos de risco, como idosos. Pequena dose todos os dias. O ácido acetilsalicílico é a primeira escolha enquanto antiplaquetário. Angina instável e outros estados de isquémia cardíaca. Previne o crescimento da aterosclerose e a trombose arterial. Após bypass coronário, previne trombose. Nos dias atuais por vezes usada na febre reumática, artrite reumatoide e outras condições semelhantes, mas largamente substituída por outros AINEs como o ibuprofeno*. É também utilizada no tratamento da dor devido ao câncer, conjugada com opioides. Na diabetes diminui a formação de placa aterosclerótica. Também utilizada no mal de Alzheimer e enxaquecas.

Efeitos clinicamente úteis: Diminui a febre mas não tem efeito na temperatura normal. Diminui a resposta inflamatória. Diminui a dor inflamatória de intensidade baixa a moderada, mas é pouco eficaz na dor forte. É um excelente inibidor da agregação das plaquetas, o primeiro passo na formação dos trombos arteriais. Combate a formação detrombos nas artérias e previne tromboses arteriais, frequentes causas de infarto do miocárdio e AVCs. Há estudos epidemiológicos que sugerem que a longo prazo diminui a prevalência de cancro do cólon.

Aplicações em estudo: Investigação na área do cancro. Estudos epidemiológicos sugerem que o ácido acetilsalicílico pode ter um efeito protetor no desenvolvimento de certos tumores como: cancro da próstata, do cólon, colo-rectal, da mama. A investigação tem sugerido que a inibição da síntese das prostaglandinas pode prevenir o aparecimento de cancro da mama. A reação final da síntese de estrogénios depende de uma enzima do citocromo P450 que é estimulada pela PGE2. Então, a inibição da produção de prostaglandinas vai diminuir consequentemente a produção de estrogénios. Dada a importância dos estrogénios no desenvolvimento do cancro da mama, os AINEs podem ter um papel protetor no desenvolvimento do cancro da mama. Chegou-se à conclusão que o ácido acetilsalicílico estava associado a uma redução do cancro da mama em pacientes com tumores relacionados com um excesso de hormonas. Estes resultados são mais evidentes para mulheres que tomavam 7 ou mais comprimidos de ácido acetilsalicílico por semana.

Ácido acetilsalicílico e câncer gástrico:  Devido à relação entre inflamação crônica da mucosa do estômago (gastrite) e câncer, postulou-se que o ácido acetilsalicílico, por causar dano crônico à mucosa no seu uso prolongado, poderia causar câncer. No entanto, o mecanismo da lesão (fisiopatogenia) da ácido acetilsalicílico é distinto da gastrite, não ocorrendo por inflamação. De fato, não só o ácido acetilsalicílico não aumenta o risco decâncer gástrico, como pela sua atividade anti-inflamatória tende a reduzir esse risco. Pesquisas publicadas em 2009 pelo British Journal of Cancer, realizadas com mais de 300 mil pessoas que tomaram ao menos comprimido de ácido acetilsalicílico nos últimos doze meses à pesquisa, tem 36% menos chance de desenvolver câncer de estômago.